先天性再生障碍性贫血是怎么引起的

一、发病原因

患者的血液和单个核细胞在体外产生的BFU-E和CFU-E异常，可划分为多种情况。从严重依赖输血到无需任何治疗，临床表现极为多样。患者的贫血程度和增生状况各不相同，这使得病情复杂多变，临床表现介于正常和异常之间。尽管FA患者的临床表现差异显著，但深入探究其发病机制有助于理解其背后的原因。

二、发病机制

Matsumoto进一步证实，另外两个非FA-A类型，即FA-B和FA-D细胞的内切交联能力存在差异性。这种差异可能源于FA细胞交联内切的异质性，而这种异质性或许与遗传异质性有关。值得注意的是，正常细胞对诱变剂的敏感性和内切交链能力也存在差异，这意味着FA病变可能处于正常范围内。

Sogrier等人通过对FA细胞系进行定量分析，揭示了交链修复中的细胞传代依赖性缺陷。他们发现，许多FA细胞系的DNA损伤敏感性与内切交链缺陷直接相关，但判断细胞生死却十分困难。

对于FA的基本缺陷，我们了解到它涉及DNA修复。Papadopoudo等人的研究表明，在修复过程的忠实性研究中获得了一些理解。他们发现，无论是FA-A还是FA-D位点，在8-Mop+UVA诱发下的突变率都低于正常对照。这种低突变性在单功能烷化剂和双功能烷化剂的各个剂量下都观察到，并且突变率作为剂量效应或细胞生存指标更为显著。

在详细研究HPRT位置突变时，我们发现FA细胞的主要损伤是大缺失和重排；而正常细胞则以点突变为主，大缺失仅发生在小部分突变恢复时。有一种解释是，FA细胞的交链无法像正常细胞那样通过旁路进行修复。在正常DNA复制过程中，细胞会启动错配修复或重复修复来修复损伤，或者两者同时进行。

在多重感染的条件下，Coppey等发现FA细胞比正常细胞更有效，这个过程几乎没有错。这个结果与FA修复旁路缺陷的理论相吻合，因为多重反应依赖于正常的重组修复。结合DNA修复异常和O2代谢障碍的研究，Joenje等提出FA细胞参与交联DNA修复的蛋白质对氧化物损伤特别敏感。这可能是FA修复机制对氧化物损伤过于敏感，或暂时增加氧化损伤，而修复机制对这种损伤具有内在敏感性。

细胞遗传研究发现，大部分细胞核型正常的FA患者占66%，而34%的患者存在克隆异常，这些异常与MDS或治疗相关性ANLL染色体异常相似。除了第15号染色体外的所有染色体（包括X、Y染色体）都有异常发现。老年患者更容易出现染色体异常。祖细胞培养的研究显示，BFU-E、CFU-E偶尔不生长或减少，祖细胞的数量与临床病情的严重程度呈一致性。这些研究成果为我们更深入地理解并治疗FA提供了重要的理论依据。