糖尿病胰岛素治疗的获益与问题有哪些？
胰岛素是人体内唯一降的激素。对于胰岛素分泌或作用缺陷的病患者，外源性胰岛素对于其血糖控制和并发症防治具有重要作用。随着胰岛素制剂的不断发展和临床应用范围的日益扩大，胰岛素治疗在临床获益的同时伴随着治疗风险的出现，胰岛素使用时机的选择、剂型剂量的确定以及胰岛素使用所带来的相关问题正在引起人们的关注。
胰岛素的发展历程
20世纪20年代多伦多总医院开启了人类糖尿病胰岛素治疗的时代。早期胰岛素从动物胰腺中提取，易产生反应、耐药、高血糖和低血糖反发生以及注射部位皮下脂肪萎缩或增生，并且不同批次间效价变异大。
随着基因重组技术的发展，人胰岛素成功应用于临床，通过在胰岛素制剂配方中加锌离子或使之与鱼精蛋白结合，可以显著延长胰岛素的吸收和作用时间，以作为基础胰岛素使用。
但短效胰岛素与长效胰岛素均存在缺陷，不能很好地模拟生理性胰岛素分泌。通过基因工程或其他分子生物学方法，对胰岛素分子进行修饰，可得到生物活性和免疫原性基本相同、符合临床需要的超长效或超短效的胰岛素类似物。由胰岛素类似物构建的基础-餐时胰岛素治疗方案更有利于血糖的平稳控制。
胰岛素临床应用
1型糖尿病（T1DM）患者必须给予外源性胰岛素治疗来补充自身胰岛素缺乏。2012年美国糖尿病协会（ADA）建议T1DM的治疗使用多次胰岛素注射（MDI，每天4次基础-餐时胰岛素注射）或持续皮下胰岛素输注（CSII）治疗。
CSII是目前T1DM的理想治疗手段，与MDI相比，CSII可以明显改善血糖控制，减少血糖波动，延缓和减轻并发症的发生发展，提高患者的生活质量。Meta分析显示，CSII较MDI更能降低患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平并减少胰岛素的用量，对青少年和成人T1DM患者均显示相同的效果。由于CSII价格昂贵，受医疗条件、医疗支持等诸多限制，在很多国家和地区依然是MDI占主导地位。
基于2型糖尿病（T2DM）病理特点，2012ADA糖尿病学会/欧洲糖尿病研究协会（EASD）明确指出，β细胞功能渐进性衰退是T2DM的特一，胰岛素补充替代治疗对于长病程的T2DM患者至关重要。我国2013版T2DM防治指南也明确指出，T2DM患者由于口服降糖药的失效或存在口服药使用的禁忌证时，仍需要使用胰岛素控制高血糖，以消除糖尿病的高血糖症状和减少糖尿病并发症发生的危险。胰岛素治疗作为目前T2DM有效的治疗方式得到了国内外多个糖尿病指南和共识的充分肯定。
《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》推荐二甲双胍作为T2DM的一线治疗。考虑到降糖疗效、良好的耐受性、安全性、成本较低等因素，在没有禁忌证的情况下，二甲双胍是糖尿病患者优先的选择。当单独应用二甲双胍不足以达到满意的血糖水平，则需要联合另一种药物。目前认为T2DM开始胰岛素治疗的合适时机是患者应用两种或三种口服降糖药物不能达标，以酮症起病或临床症状明显，血糖或HbA1c水平明显增高。口服降糖药物联合基础胰岛素或预混胰岛素都是中国指南的推荐。
二甲双胍联合胰岛素可以减少、减少胰岛素的剂量，并且降低大剂量胰岛素带来的“致癌风险”。与二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂和胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体剂联合也可以有效降低胰岛素的剂量和遏制体重增加。磺脲类药物联合胰岛素治疗会增加低血糖的风险。噻唑烷二酮类药物联合胰岛素治疗则会提高的风险，因此一般不予推荐。
对于使用基础一餐时胰岛素治疗的患者，除了MDI外另一种选择是CSII。这种治疗方法在T2DM中的应用仍存在质疑。事实上，至今没有证据证明CSII比MDI能更好地改善T2DM血糖控制。未来仍需要进一步研究来探索CSII对T2DM的治疗效果。
对于在饮食和运动治疗后血糖仍未达标的妊娠期糖尿病（GDM）患者，胰岛素仍是目前大多数指南推荐的唯一治疗方法。常用的胰岛素制剂包括：速效人胰岛素类似物、短效胰岛素、中效胰岛素（NPH）和长效胰岛素。
近几年来备受关注的速效人胰岛素类似物（赖脯、门冬胰岛素）起效迅速、作用时间短、低血糖发生率低，而且不增加妊娠期并发症和、先天畸形等不良妊娠结局的发生率，已经被批准用于GDM的治疗。通过研究NPH与甘精胰岛素治疗GDM发现，NPH治疗组患者先兆子痫、蛋白尿和低血糖的发生率均高于甘精胰岛素治疗组，且NPH治疗组中出现新生儿Apgar评分低、黄疸和先天畸形等情况更多。另一项Meta分析显示，甘精胰岛素对孕妇和胎儿并未造成不良影响，可以作为GDM治疗中基础胰岛素的一种选择。
胰岛素应用的问题与困惑
低血糖、体重增加、、皮下脂肪营养不良等是困扰胰岛素应用的常见问题。
在生物安全性方面，已知胰岛素是胰岛素样生长因子1（IGF-1）受体的弱激动剂。IGF-1对细胞的增殖有显著影响。当IGF-1受体过度表达和同时存在高胰岛素血症时，胰岛素对IGF-1受体的影响会更加明显。胰岛素同时还通过对胰岛素受体亚型A（IR-A）作用刺激细胞生长。对胰岛素受体亚型B（IR-B）胰岛素受体亚型的作用也会刺激细胞增殖。胰岛素与其受体结合才能发挥其生物学效应，这意味着目前尚无法将胰岛素的降低血糖作用与生长促进作用完全分离。流行病学研究表明，在T2DM患者中接受胰岛素治疗者恶性肿瘤的发病率较高。实验发现胰岛素在体外培养中对细胞生长的刺激作用与剂量有关，高剂量的胰岛素可以促进至少某种类型恶性肿瘤的发病。所以确定多大剂量的胰岛素可以增加致癌风险非常必要。
不同的研究基于胰岛素剂量及胰岛素治疗的持续时间对其致癌风险进行了相关研究。但所有这些流行病学研究均不能除外应用胰岛素治疗的患者同时存在其他增加致癌风险的因素。甘精胰岛素初始干预转归试验（ORIGIN）在对使用相对小剂量胰岛素（平均每天<0.35U/kg）的新发T2DM患者为期6年的随访中，没有发现不同治疗组间恶性肿瘤发生率的统计学差异。由于糖尿病和癌症的危险因素（例如年龄、肥胖等）和病理生理机制（例如高胰岛素血症、高血糖、炎症状态等）重叠，这种潜在的关联很可能导致流行病学研究高估了胰岛素治疗对肿瘤发生率的影响，因此不能因为迄今不能明确是否存在胰岛素的致癌风险而放弃胰岛素治疗。
研究发现，T2DM患者中接受胰岛素治疗者心血管疾病的发生率更高。控制糖尿病心血管危险行动试验（ACCORD）发现强化胰岛素治疗会增加心血管疾病死亡率。这促使一些学者建议慎用胰岛素治疗。但是多数观察性研究中，采用胰岛素治疗的患者往往合并一些死亡率较高、预后较差的疾病，这些合并疾病无法用统计调整完全校正，因此影响最后的结论。而且，ACCORD研究中发现的死亡率增加可能与严重低血糖的发生率高有关，而不是胰岛素对心血管的负性作用所引起。
另外在对心肌梗死患者进行的随机试验中发现，与胰岛素强化治疗相关的心血管致病率和死亡率是显著下降的，这可能是由于血糖控制改善从而降低了心血管事件的发生率和死亡率。许多试验证实胰岛素没有任何特定的心血管保护作用。DIGAMI-2试验发现，胰岛素强化治疗与常规治疗相比，对于T2DM合并心肌梗死的治疗并没有显示出任何优势。同样，T2DM分流血管成形术血运重建调查试验（BARI-2D）发现，胰岛素对缺血性心脏病患者再发心血管事件的预防作用不优于胰岛素增敏剂。最近，ORIGIN试验表明，对于新发T2DM患者，基础胰岛素治疗并不比口服降糖药物减少心血管疾病的致病率和死亡率。因此，胰岛素在早期的试验中观察到的心血管保护作用可能是通过改善血糖水平得到的，而不是胰岛素的特定心血管保护作用。
T2DM的病理特点之一是β细胞进行性减少和功能减退，最终导致血糖控制的恶化。通过一些小型试验的结果，人们假设在糖尿病的自然病程的早期，胰岛素治疗可以保护β细胞分泌胰岛素的能力。ORIGIN试验表明，对于糖耐量受损和（或）空腹血糖受损的患者，甘精胰岛素可使糖尿病的患病率下降约30%；这一结果与二甲双胍和阿卡波糖的观察结果是相似的，但稍逊于噻唑烷二酮或生活方式干预的观察结果。上述研究提示胰岛素似乎并没有独立的β细胞保护作用。因此，胰岛素虽然是治疗T2DM的有效方法，但无法期待胰岛素治疗能够改变T2DMβ细胞进行性的数量减少和功能减退的过程。
展望
要优化T2DM患者的血糖控制，胰岛素替代和补充必须尽可能模拟胰岛素正常的生理过程。虽然过去的几十年胰岛素制剂在不断改良，但目前外源性胰岛素制剂的效果仍未达到理想的水平。
目前广泛应用的长效胰岛素类似物药效持续时间不足以保证所有患者都能得到24h以上充足的基础胰岛素供应。此外，尽管这些制剂的重现性有所改善，但胰岛素水平在同一个体不同时间存在波动也可能导致低血糖发作。更长效的胰岛素（如德谷胰岛素）可达到超长的作用时间。德谷胰岛素每日1次使用与甘精胰岛素相比，在相似的血糖控制情况下能够减少整体和夜间低血糖的发生。另一类长效胰岛素类似物是用聚乙二醇（PEG）共轭胰岛素，已被证实与甘精胰岛素具有相似的疗效，但作用时间更长、低血糖风险更小、体重增加更少。为了达到最佳的餐后血糖目标，新的超速效胰岛素制剂正在进行临床试验。最近研究表明，新型胰岛素制剂起效快、达峰时间短，并且能降低代谢活动的个体间变异性。
患者拒绝皮下注射是目前胰岛素治疗的主要障碍之一。寻找可以替代传统的皮下注射的新型胰岛素制剂以减少给药方式的缺陷，改进目前的注射系统，或使用方便、非侵入性的胰岛素能够提高患者的接受度。降低疼痛感和减少皮肤损伤对于糖尿病治疗依从性的提高有重要意义。未来胰岛素新型给药系统研究开发的重点是提高其安全性、生物利用度、载药量、剂量准确性和重现性。
结语
胰岛素是第一个有效治疗糖尿病的药物。尽管新型降糖药物不断出现，但现阶段胰岛素在血糖控制方面仍具有不可替代的地位。在过去20年中，对胰岛素新型制剂不断研发和给药手段不断完善，使胰岛素治疗的安全性和有效性有了很大的提高。随着相关研究的深入，未来胰岛素治疗将会更加有效、简单、安全，然而临床上最需要关注的依然是患者和时机的选择以及应用胰岛素的个体如何更多获益。