使用基础胰岛素要合理选择

新年伊始，各路胰岛素纷纷发起攻势，希望在2010年大显身手，为广大病患者带来福音。但是，科学就是科学，作为临床医生，我们必须清醒地认识各种胰岛素或胰岛素类似物的特点和适应范围，而不能一味跟从制药公司的宣传，盲目使用原本不够理想的治疗药物或降糖方案。

众所周知，对血糖的控制被认为就好像是在寻找一个“平衡点”，胰岛素、饮食和运动之间的平衡稍有倾斜都会带来不良后果，如、高血糖、血糖显著波动、等等。胰岛素吸收存在峰值和个体差异是很多基础胰岛素控制血糖欠佳的问题所在。本文将通过甘精胰岛素与其他基础胰岛素（如NPH、地特胰岛素）进行对比，以评估甘精胰岛素这种基础胰岛素类似物的效能和特色。

一、尽早启用基础胰岛素

2008年，美国学会（ADA）与欧洲糖尿病研究会（EASD）更新了2型糖尿病医疗管理共识，强调2型糖尿病血糖治疗靶目标是HbA1c<7.0%，初始治疗包括生活方式干预加二甲双胍。对于不能达标的患者，需考虑早期增加其他治疗措施，尤其是加入基础胰岛素或磺脲类药物。对于HbA1c水平高于8.5%或有高血糖典型症状的患者，推荐选用胰岛素治疗，被推荐的胰岛素为基础胰岛素，即中、长效胰岛素或长效胰岛素类似物。

二、选用理想的基础胰岛素

1、作用24小时，峰值，接近生理

理想的基础胰岛素应为无峰长效，能够模拟正常人平稳的基础胰岛素分泌，在稳定控制血糖的基础上减少低血糖的发生几率。

目前，可以选择的中效和长效胰岛素制剂在被用作基础胰岛素的时候都存在着显著的缺陷。例如，被广泛使用的中效胰岛素（NPH）存在吸收峰值，因此，其降糖作用在皮下注射数小时后也会产生峰值。如此一来，对一些糖尿病患者来说，睡前注射NPH就存在隐患，因为NPH的作用高峰会出现在午夜，这可能会导致夜间低血糖。

NPH每次注射后的吸收曲线存在显著差异，降糖作用也会随之产生较大波动。这种不稳定的吸收率归因于NPH的结构。由于NPH是一种结晶胰岛素的混悬液，患者在每次注射前都需要先进行摇匀以避免剂量波动。在注射后环节中，由于胰岛素结晶在被吸收入血前首先需要解离，这就进一步增加了吸收的变异性。

甘精胰岛素是一种不同于其他基础胰岛素制剂的胰岛素类似物，它以溶液形式存在，注射前不需摇匀，这就避免了NPH存在的吸收差异问题。甘精胰岛素通过分子结构的改变，其胰岛素六聚体内部的稳定性增强，因此，从六聚体分解为二聚体、单聚体吸收的过程延缓，从而能注射一次维持24小时，很好地模拟胰岛素的生理分泌过程，降糖作用基本无峰值，可平稳作用达24小时以上，使每日注射1次胰岛素成为可能，保证了甘精胰岛素从注射部位到血液循环的吸收速度稳定和降糖效力的平稳。

与甘精胰岛素不同的是，另一种长效胰岛素类似物地特胰岛素的作用一般只能维持16-18小时左右。2007年，Porcellati等在24例1型糖尿病患者中进行的药动学研究表明，甘精胰岛素和地特胰岛素在前12小时的作用相似，但其后地特胰岛素的作用显著减弱，某些患者可能需要每日注射2次。24小时血浆正糖钳夹试验表明，甘精胰岛素组患者的血浆葡萄糖水平在24小时仍保持103±3.6mg/dl，所有患者都完成了试验。地特胰岛素组患者的血浆葡萄糖水平在16小时候逐渐升高，仅1/3患者完成了试验。前12小时，两组的葡萄糖输注率（GIR）相似，但之后地特胰岛素组降低更快。

另外，甘精胰岛素组估计的总胰岛素活性（曲线下GIR面积）显著高于地特胰岛素。二者作用消失的平均时间分别为24和17.5小时，提示每日1次为甘精胰岛素有效降糖的优势。

2、良好的剂量疗效比

美国一项Meta分析入选2000-2008年期间符合要求的23项随机对照临床试验，其中，20项研究应用了甘精胰岛素（剂量为每天1次），3项研究应用了地特胰岛素（剂量为每天1~2次）。患者经胰岛素类似物治疗24周以上后（2项研究除外），两组血糖控制水平无显著差异（HbA1c均降低1.4%），且校正HbA1c降低幅度后的体重增加值也相似。值得注意的是，甘精胰岛素组与地特胰岛素组的胰岛素用量差异显著，研究终点时两组剂量分别为23~68U及37~78U。两组地特胰岛素研究因允许患者在必要时将胰岛素治疗从每天1次改为每天2次，所以，分别有34%及55%的患者采用每天2次的注射方案。此外，甘精胰岛素的最终剂量显著小于地特胰岛素（36.6U对51.5U），且校正HbA1c变化后仍能得到相同结论（26.7U对36.1U），但甘精胰岛素组与地特胰岛素组胰岛素的用量分别为37.8U/kg与51.6U/kg。上述结果表明，在血糖控制效果相同的情况下，甘精胰岛素较地特胰岛素的使用剂量更小，应用更便捷（仅每天1次注射），且体重增加无差异。

虽然作者认为上述Meta分析无法得出明确结论，但其与近期公布的多项研究结果较一致，均显示甘精胰岛素在剂量小于地特胰岛素的情况下能同样有效地控制血糖。其中，有一项荷兰学者组织的多国随机平行开放研究入选了973例病程1年以上的2型糖尿病患者，治疗24周后，甘精胰岛素组（n=478）的胰岛素用量较地特胰岛素组显著减少33.1U/d，而两组HbA1c下降水平无显著差异。事实上，早在2007年发表在《糖尿病学》（Diabetologia）杂志上的首项甘精胰岛素与地特胰岛素头对头的比较研究就已显示，52周治疗后，较小剂量（0.44U/kg）的甘精胰岛素就能达到较大剂量（0.78U/kg）地特胰岛素的血糖控制效果。

最近，第45届EASD年会公布的L2T3研究（每日1次注射甘精胰岛素与每日2次地特胰岛素头对头比较研究）入组了964例口服抗糖尿病药物治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，在二甲双胍基础上随机使用甘精胰岛素每日1次或地特胰岛素每日2次。两组的起始日剂量均为0.2U/kg。研究结束时，两组基线至终点的HbA1c变化相似，达主要终点（HbA1c<7%，且无证实的低血糖）的患者比例分别为27.5%和25.6%。终点时，甘精胰岛素组空腹血糖低于地特胰岛素组[（108±24）mg/dL对（119±32）mg/dL]。

剂量分析表明，每日1次甘精胰岛素组的胰岛素剂量显著低于地特胰岛素[（43.5±29.0）U/d对（76.5±50.5）U/d，P<0.001]。不仅如此，每日1次甘精胰岛素组患者的治疗满意度明显高于地特胰岛素组，且甘精胰岛素组的患者脱落率亦显著少于地特胰岛素组（4.6%比10.1%，p=0.001）。两组总体低血糖和夜间低血糖发生率相似，但每日1次甘精胰岛素组日间低血糖发生率显著低于每日2次地特胰岛素组（分别为1.06次每患者年和1.64次每患者年，P=0.046）。由此可见，每日1次甘精胰岛素的血糖达标作用不劣于地特胰岛素，但甘精胰岛素组患者所需胰岛素剂量却显著降低，中断治疗者更少，患者依从性更佳。

综上所述，大量研究资料证实，每日1次甘精胰岛素是适宜2型糖尿病患者的最佳基础胰岛素。甘精胰岛素显著改善2型糖尿病患者临床转归，对血糖控制达标和减少糖尿病并发症有重要作用。尽早起始甘精胰岛素治疗，可使更多的糖尿病患者达到血糖控制的目标。