糖尿病诊治

2．1肾脏肥大：DN早期及新诊断的1型病人，肾体积增大约20％一40％，肾体积增大是由于肥大和增生联合所致，可随好转而恢复正常．

《圣济总录》“消渴病，肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，气化失常，开阖不利，水液聚于体内而出现水肿”。

综合古今文献，我门把消渴日久转为消瘅期的肾消出现的水肿、尿浊等一系列临床表现命名为 消渴病肾病，其病机特点是：禀赋有亏，气阴两虚，痰热郁淤，聚积络脉，形成微小瘕，肾、肝、脾、肺、心渐次受伤．

2．2．2弥漫型肾小球硬化：约见于75％的DN病人．病理表现是在肾小球毛细血管壁和系膜内PAS染色阳性的物质增多，受累的肾小球GBM普遍增厚，系膜基质大量增加，压迫毛细血管腔使其变窄，最后完全闭锁。弥漫型损害在DN中多见，但非持异性。

1．2．1发病之初，病在肝肾、气阴两虚，络脉瘀结

2．2．3肾小球的渗出性损害：无特异性，多见于严重的结节型或弥漫型损害的DN病人，出现于DN进展时。(1)纤维素帽：典型所见为在肾小球毛细血管襻周缘部分内皮细胞与基底膜之间的嗜伊红物质沉积，形成半月形的“帽”，称为纤维素帽；(2)肾小囊滴：在肾小囊基底膜与壁层上皮细胞间的“滴”状沉积物，染色性质与纤维素帽相似．

Ⅴ期，终末期肾衰，．GFR＜10ml／min，尿蛋白量可因肾小球荒废而减少，严重． Scr，BUN升高，低蛋白血症，水肿，，肾小球广泛硬化、荒废．

中期：尿UAE＞200μg／min或24小时尿蛋白定量＞0．5克．GFR持续下降，Scr＜442μmol／Ｌ

4．2．2控制血糖： (1)双胍类药物易诱发乳酸性酸，不宜使用； (2)磺脲类降糖药首选糖适平，其次美吡达。优降糖易引起低血糖镇用。 (3)Ccr＜30ml／min，用胰岛素控制血糖； (4)胰岛素初量以偏小为好，以免发生，应监测血糖，及时调整胰岛素。

(1)IL一1：肾小球系膜细胞及上皮细胞均可分泌IL一1，系膜细胞表面有IL一1受体，IL—l是一种调节宿主防御、炎症、损伤等多种过程的细胞因子。其作为辅助的有丝分裂原在有血清存在的 情况下可刺激系膜细胞的生长，促进系膜细胞分秘PGE：、IL一8、产生胶原蛋白、中性蛋白酶和超氧阴离子，导致肾小球ECM的分秘增多和基底膜降解、破坏．

Ⅲ级：尿蛋白＞0．5g／24小时，GFR50—20mL／min，Scr177—442μmol／Ｌ(2—5mg／dL)

1．1．2蛋白非酶糖基化 高血糖可引起循环蛋白，如血红蛋白、血清白蛋白以及包括细胞外基质和细胞膜成分的组织蛋生非酶糖化。高血糖时：葡萄糖十蛋白→Schiff碱基→Amadori产物．正常基底膜(GBM)和系膜基质含有胶原，放原中赖氨酸及羟赖氨酸的ε—氨基的糖化反应对葡萄糖量具持异性，血糖增高使赖氨酸或羟赖氨酸被糖化，糖化胶原的AAmadori产物分子重排的己糖化赖氨酸或羟赖氨酸，通过葡萄糖分子氧络基和邻近分子的另—个赖氨酸／羟赖氨酸的ε一氨基起反应．胶原分子上所有的肽链都能参与葡萄糖介导的这种共价交联，形成一种异常而稳定的分子构形，不受正常赖氨酰氧化酶的影响也不易被氧化降解．DN病理特点为GBM增厚和系膜基质增加。(1)GBM胶原合成增加；(2)GBM糖化胶原蛋白的降解减少。

DN免疫病理学：IgG呈细线状沉积于肾小球毛细血管壁，肾小管及肾小球基底膜，而补体及其他免疫球蛋并不明显。

Ⅰ级：GFR20—10mI／min。Scr＞442μmol／Ｌ(5mg／dL)

山梨醇不易透出细胞膜而果糖又很少能进一步代谢，结果细胞内山梨醇和果糖堆积：(1)细胞高渗肿胀和破坏；(2)多元醇含量增加，AR活性增高使醇糖和醛糖含量增加，醛糖增多使细胞外基 质中胶原成份的非酶糖化作用增强，胶原增加；醇糖增多导致胶原水合增加，基底膜增厚；(3)引起肌醇(MI)代谢异常，MI为一种糖醇，其三维结构与葡萄糖极相似，正常细胞内普遍存在少量MI， 来源于l一磷酸葡萄糖与1一磷酸肌醇的合成，MI直接参与膜磷脂酰肌醇(PI)池的合成与调节。 PP活化—→细胞内MI降解—→细胞内MI减少—→PI合成降低—→细胞膜Na+—K+—ATP酶活性降低—→细胞功能与结构异常．高血糖通过活化PP改变MI代谢和干扰Na+—K+—ATP酶 在肾小球内某一点或多处的正常调节作用引起DN早期肾小球高率过．

诊治

(7)膀胱湿热：急热痛，小腹坠胀，舌苔黄腻，加石苇30g，榆15g，土获苓15g， 15g。

(6)胰岛素生长因子(IGF)：包括IGF—I、IGF—Ⅱ、IGF—I使系膜细胞中Ⅵ型胶原合成增加，血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)可刺激系膜细胞增殖，IGF—I可使ATⅡ与系膜细胞上受体结合增强， 细胞内钙含量上升，促进系膜细胞增殖及ECM分泌增加，参与DM早期GFR升高及肾小球肥大。

(6)外感热毒：发热恶寒，咽喉肿痛，脉浮数，合用银翘散加减。

4．1中医分期辨证治疗

Ⅰ型肝肾气阴两虚 主症：腰膝酸软，疲乏无力，目眩，怕热，便干，双目干涩，视物模糊，舌红苔黄或白，脉弦细数． 治则：滋补肝肾，益气养阴 方药：山萸肉10ｇ 10ｇ 谷精草10ｇ 生15ｇ 15ｇ 15ｇ 首乌15ｇ 10ｇ

DN发病率在Ⅰ型糖尿病中约为40一50％，2型糖尿病中约20％。国外JosLin cLinic(1971)报告 l型糖尿病死于DN者占42％Andersen(1983)CFl364例1型IDDM长达25年的随访结果，39％发展为DN，累积发病率为40—50％，死亡者中66％死于。

(9)浊毒伤血：见鼻衄，齿衄，肌衄等，主方加犀角粉(冲)2g，粉3g(冲)，黄15g．

1．发病视理

4．2．3控制血压： (1)非药物治疗：限钠、禁姻、限钦酒、减体重、适当运动、情绪稳定。 (2)ACE抑制剂。 (3)钙离子拮抗剂。

晚期：GFR持续下降，Scr＞442μmol／Ｌ(5mg／dL)

1．1．5细胞外基质及细胞因子参与随着分子生物学研究发展，近年认为在DN发生的细胞分子机制中，有细胞外基质(ECM)及多种细胞生长因子参与。比较肯定的有：白细胞介素—1(IL—1)、IL—6、IL—8、转化生长因子 (TGF)、坏死因子(TNF)、血小板激活因子(PAF)、血小板衍生性生长因子(PDGF)和胰岛素样生长因子(IGF)等，这些细胞生长因子从不同的作用环节引起系膜细胞增生、系膜增殖、ECM增多，从而导致DN的发生，因此，如何在细胞生物化学及细胞因子水平阻断其对肾小球的损害，已越来越受到关注，并将成为今后DN防治及其机理研究的一个新领域．肾小球系膜由系膜细胞和肾小球ECM两部分组成，GBM是特殊的ECM，由Ⅳ胶原、层粘蛋白(LN)硫酸肝素糖蛋白组成．ECM调节着系模细胞的增生和分泌各种活性物质如纤维连接蛋白 (FN)、层粘蛋白(LN)、I型、Ⅲ型、Ⅳ型胶原基质成分．DN时肾小球系膜细胞出现持续住分泌 ECM、系膜增生、肾小球肥大，最终致肾小球硬化，肾小球系膜细胞分泌多种细胞因子参与DN的 发病机制．

3．诊治和肾病诊治分期

《证治要证》“下消消肾，肾衰不能摄水，故小便虽多而不渴”。

(5)腑实：大便干结，数日不行，舌暗，苔黄燥加10g，瓜蒌30g，10g，生地30g．

(2)IL一6：刺激系膜细胞增生，导致ECM增多。人类和大鼠系膜细胞均可分泌IL一6和表达IL一6mRNA、与系膜细胞增殖有关。

1．1．4肾小球滤过屏障的改变 组化分析无论是Ⅰ型糖尿病或Ⅱ型肾小球基底膜硫酸类肝素降低—→GBM阴电荷减少—→肾小球滤过屏障改变，GBM通透性增加—→尿蛋白增加．

Ⅳ型脾肾气血阳虚 主证：腰膝酸疼，神疲乏力，面色萎黄，纳少腹胀，面足水肿，畏寒肢冷，大便溏，夜尿多，舌胖淡 有齿印，脉沉细无力． 治则：温肾健脾，益气养血 方药：仙茅15g 仙灵脾15g 15g 15g 金樱子15g 猪各30g 生30g 10g 10g 10g 制附片10g

1.1现代医学

Ⅳ期：临床DN或显性DN．GFR下降(早期130一70，后期70一30ml／min)，平均每月下降1ml／min，UAE＞200μg/min，或尿蛋白每日＞0．5g，为非选择性蛋白尿，血压增高，GBM明显增厚， 系膜基质增宽，肾小球荒废(占36％)，约30％DN可出现．

4．2西医治疗

十候辨治

(1)肺胃燥热：口干口渴，量多，舌红少津，脉滑数。主方加生石膏30g 知母10g 10g、花粉30g等。

《内经》记载“消瘅”之病机“气血逆留，髋皮充肌，血脉不行”所致。

分五型、十侯辨证论治

Ⅱ级：尿UAE≥一200μg／min(10I一200mg／24小时)

Ⅱ型脾肾气阴两虚 主症：腰膝酸软，疲乏无力，体重倦怠，纳呆腹胀，面足微肿，口干，便干，手足心热舌胖苔白，脉沉缓 治则：健脾益肾，益气养阴 方药：10g 实15g 金樱子15g 15g 黄精15g 生地15g 猪苓30g 10g 厚朴l0g l0g

2．肾脏病理改变

4．2．5透析治疗 DN透析的时机：SCr 530—707μmol／l(6—8mg／dl)． (1)不卧床持续腹膜透析(CAPD)：DN首选的透析疗法．优点：①可避免循环负荷过重，减轻心脏负担；②清除血中中分子量毒物；③胰岛素可从腹膜吸收，将胰岛素(按4g葡萄糖加1μ普通胰岛素)直接加入透析液中，可有效控制血糖；④提高透析液渗透压，纠正血容量过多，有效地控制血压； ⑤对视力影响较血透少；⑥没有医院和机器的依赖性，可自行操作，缺点：①腹膜血管可因而硬化，致毛细血管床面积减少，使透析效率降低；②腹透液中丢失蛋白较多，每日可达10～20g，易发生低蛋白血症；③易发生腹膜感染．腹透一年存活率90％，二年存活率75％，五年存活率45％．

4．2．1优质低蛋白饮食：(1)早期DN、临床DN，蛋白质0.8g／kg·d；(2)肾功能不全0.6g／kg. d；(3)水肿者限钠。

(4)TGF一β：①调节ECM的合成和降解：TGF一β可增加几乎所有ECM成分的mRNA表达，促进ECM合成。②调节ECM与细胞之间的相互作用，ECM对肾小球细胞的作用是通过其膜表面特异受体来完成的，TGF一β能促进这些特异性受体mRNA的表达一ECM分泌。

《古今录验》“……三渴而饮水不能多，但腿肿，足先瘦小，阴痿弱，数小便者，皆是消渴病也。”

Ⅱ级：GFR＜10m1／min，Scr≥707μmol／Ｌ(8mg／d1)

I期：肾小球高滤过、肾体积增大．GFR增高(约150)，UAE正常，血压正常。病理：肾小球肥大。GBM和系膜正常．胰岛素治疗可以恢复，但不一定能完全恢复正常。

早期：尿UAE20—200μg／min(30—300mg／24小时)，GFR增高或正常，Scr＜133μmol／Ｌ.

2．2性肾小球硬化症

(3)络脉瘀结：口唇色暗，舌暗瘀斑瘀点，脉沉涩．主方加、、莪术、等。

(10)血虚生风：见震颤，转筋，四肢酸痛，主方加黄芪30g，10g，30g，6g，苡米 30g，木瓜30g。

1．1．3多元醇通道活性增加 正常与醛糖还原酶(AR)相关的多元醇通道（PP）相对是不活动的，血糖正常时葡萄塘很少受 AR作用而减少，但在高血糖状态下，葡萄糖不需要胰岛素可自由进入晶状体、神经和血管壁等组织，葡萄糖浓度增加超过了糖原合成及葡萄糖氧化的能力，PP活化，葡萄糖成为AR的底物，使葡萄糖—→山梨醇—→果糖。

(5)血小板衍生性生长因子(PDGF)：PDGF是多肽类生长因子中对系膜细胞促有丝分裂作用最强的。PDGF直接作用于系膜细胞，释放生长因子而调节ECM的代谢。PDGF可明显增加肾小球内毛细血管压力。

1．2．3病变晚期，肾体劳衰，肾用失司，浊毒内停，五脏受损，气血阴阳衰败 肾阳衰败，水湿泛滥，浊毒内停，变证蜂起．浊毒上泛，冒失和降，则恶心呕吐，食欲不振；脾肾衰败，浊毒内停，血液化生无源，则见面色萎黄，唇甲舌淡，血虚之候；水湿浊毒上犯，凌心射肺，则心悸 气短，胸闷喘憋不能干卧，肾元衰竭，浊邪壅塞三焦，肾关不开，则少尿或无尿，已发展为关格病的终末阶段．

肾小管上皮细胞可见颗粒样和空泡样变性。晚期发生小管萎缩，基底膜增厚．肾间质损害包括 水肿、淋巴细胞、单核细胞，浆细胞及变形核白细胞浸润，晚期出现纤维化．

《杂病源流犀浊》“有消渴后身肿者，有消渴面目足肿而小便少者”。

电镜下：GBM均质性增厚、上皮细胞足突融合，系膜基质增多，系膜基质中的胶原纤维形成．

Ⅰ级：尿UAE20—70μg／min(30—100mg／24小时)

肾主水，司开阖，消渴病日久，肾阴亏损，阴损耗气，而致肾气虚损，固摄无权，开阖失司，尿多，尿浊而甜，肝肾同源，精血互化，肝肾阴虚，精血不能上承于目而致两目干涩；阴虚火旺，灼伤目之血络，则眼底出血，视物模糊，肝肾阴虚，阴虚阳亢，、，血压偏高；肝肾阴虚，络脉瘀阻，筋脉失养，则肢体麻痛．

1．1．1血流动力学改变

2．3肾小管--间质损害

(3)TNF：①促进系膜细胞合成PG和PAF使系膜细胞结构和形态改变；②增加系膜细胞cAMP和cGMP的合成，导致ECM分泌增加；②增加系膜细胞IL一6、IL一8mRNA转录和系膜细胞的增殖；④减少血浆酶原激活剂的合成，导致肾小球内血小板形成及纤维素样坏死；⑤激活活性氧自由基和膜攻击补体成分，造成细胞膜的损伤。导致肾小球结构和功能损害及ECM分布异常导致DN。

糖尿病诊治早期的Ⅰ型糖尿病和某些Ⅱ型糖尿病病人，肾小球滤过率(GFR)增高 (40％)和肾体积增大，Mogensen证明早期GFR增高者易患DN。引起GFR增高的原因： (1)高血糖；(2)胰高血糖素和生长激素；(3)高蛋白钦食．

为了观察中医药治疗DN的疗效，从临床实际出发，以尿白蛋白、尿蛋白、血肌酐为主要指标， 将DN分为早、中、晚三期，其中早期分为Ⅱ级，中期分为Ⅲ级，晚期分Ⅱ级．

多数损害是，累及所有血管，特别入球和出球小动脉壁均有玻璃样变性．

Ⅲ期：早期DN．GFR大致正常，VAE20—200Pμg／min，初期UAE20一70μg／min时，GFR开始下降至正常。血压轻度升高，降低血压可部分减少尿微量白蛋白的排出，GBM增厚和系膜基质明显增高．

《景岳全书》“下消者，下焦病也，小便如高如脂，面黑耳焦，日渐消瘦，其病在肾，故又名肾消也”。

《圣济总录》“此病久不愈，能为水肿痈疽之病”．

2．2．1结节型糖尿病肾小球硬化：约见于48％的DN病人，为典型的K—W结节．典型的结节病出现在肾小球周边的毛细血管襻，在血管襻系膜区出现椭圆形成圆形的玻璃样物质沉积，HE染色成扮色，镀银染色可见结节为分层结构，小的结节可见毛细血管围绕，结节增大后可致毛细血管 腔闭锁，残留一层或多层细胞核嵌在结节的周围．结节型肾小球硬化的病理改变对DN诊断 具有特异性。

糖尿病的肾损害包括：肾小球硬化症、小动脉性肾硬化肾孟、肾乳头坏死、膀胱收缩不良、 造影剂性肾病等。其中性肾小球硬化症又称(diabetic nephropathy简称DN)为特有的肾脏并发症。其发病机制复杂，涉及糖生化代谢紊乱以及遗传等方面的变化，最近研究表明与糖代谢的关键酶之一HKS密切相关。

1．1．6其它：(1)高血糖—→前列腺素PGE2、PGI2合成增加—→肾小球毛细血管扩张—→肾脏 高灌注一→GFR升高；(2)加速DN进展和功能恶化．

1．2．2病程迁延，阴损及阳，脾衰 脾肾阳虚，水湿潴留，泛溢肌肤，则面足水肿，甚则胸水腹水，阳虚不能温煦四末，则畏寒肢冷．

4．2．4其他处理： (1)DN出现严重低蛋白血症及高度水肿时，可间断输注人血白蛋白，配合利尿剂； (2)合并心衰可应用洋制剂； (3)合并泌尿系感染时根据尿细菌培养及药敏，选用敏感抗菌素，避免使用对肾脏有损害的抗菌素。 (4)出现氮质血症时应避免使用造影剂进行检查． (5)AR抑制剂、前列腺素合成抑制剂、氨基胍等疗效均不肯定。

(2)长期血透：一年存活率85％，三年存活率60％，五年存活率45％．但血透有以下缺点：①患 者常有心血管系统损害，透析期间易发生心衰，及脑血管意外；②肢体，动静脉痿不易成功；③常有变，术中易发生低血压；④患者高血糖时渗透压升高，术中渗透压降低过快易发生透析失衡症；⑤血透时需应用肝素，易引起视网膜出血．

Ⅲ型肝肾气血阴虚 主症：腰膝酸疼，神疲乏力，面色萎黄，目眩，，视物模糊，双目干涩，怕热，舌淡红，苔白或黄，脉沉细 治则：滋补肝肾，益气养血 方药：山萸肉10g 10g 生熟地各10g 生黄芪30g 15g 15g 10g 6g 15g 金樱子15g

(8)肝阳上亢：，口苦目眩，脉弦有力，主方加10g，15g，15g，牛膝15g。

1．2中医学

(2)肝郁气滞：口苦咽干，胸胁苦满，情志抑郁，舌暗苔黄，脉沉弦．主方加10g、枳壳实各 10g、赤各15g、10g、香橼10g等．

Ⅰ级：尿蛋白＞0．5g／24小时，GFR＞80ml／min，Scr〈133μmol／Ｌ

4，I．1中医临床分期

(4)湿热中阻：胸皖腑胀，纳饮不香，时有恶心，舌苔黄腻或白腻。主方加藿佩各10g 10g 10g 半夏10g 竹茹10g 6g

Ⅱ级：尿蛋白＞0．5g／24小时，GFR50—80ml／min，Scrl33一177μmol／Ｌ(1．5—2．0mg／dl)

4．诊治和肾病的治疗

Ⅱ期：正常白蛋白尿期．GFR增高或正常．UAE正常(＜20μg/min)，应激后可升高，血压可正常或轻度升高，病理：GBM增厚和系膜基质增加。

4．1．2 中医辨证论治

Ⅴ型心肺脾肾气血阴阳俱虚 主症：腰膝酸疼，神疲乏力、心悸气短，甚则喘憋不能干卧，尿少水肿，纳谷不香，口唇舌淡暗无华，脉沉细数． 治则：益气养心，健脾益肾，肃肺利水 方药：生黄芪30g 15g 10g 五味子10g 山萸肉10g 10g 猪各 30g 10g 泽泻15g 葶苈子30g 5枚

4．2．6．肾或胰一肾联合移植．肾移殖是治疗终末期DN的有效方法。5年存活率尸体肾移植为 79％，活体肾移植为9I％，但单纯肾移植并不能防止DN再发生，已有报告将非糖尿病人的肾移植给人后，移植肾再度发生DN而导致．因此自60年代末开始了胰一肾双联合移植．肾 移植病人和移植物的三年存活率，单纯肾移植分别为71％和47％，胰一肾双移植分别为70％和 52％