朱大龙：GLP-1减肥效果显著 不能替代胰岛素

由中华医学会、中华医学会病学分会主办，福建学会承办的中华医学会糖尿病学分会第十七次全国学术会议于2013年11月20～23日在福建省福州市召开。本次年会聚集了国内外知名专家，开展糖尿病相关各个领域的专题研讨、热点讨论、交流与培训并举，约有5000余位来自全国各地的糖尿病工作者参加。2013年大会结合当今糖尿病领域研究的趋势，提出了本次大会的主题“更关注临床、更关注应用”。

11月22日的2013中华医学会糖尿病学分会第十七次全国学术会议上，中华医学会糖尿病学会副主任委员、南京大学医学院附属内分泌科主任兼任大内科主任朱大龙分享了GLP-1降糖药物的临床应用共识，以及此类药物使用过程中需要注意的地方。

肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量的50~70%，而且这一作用具有葡萄糖浓度依赖的特点，故在调节血糖的同时，引起的风险很低。此外，GLP-1可抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素，并有减轻体重、改善β细胞功能和在动物模型中增加β细胞量的作用，可对2型糖尿病患者的代谢异常进行多方面的调控。EMA在2013年7月25日发表GLP-1相关药物的评估报告中，目前没有证据支持GLP-1增加风险的观点，总体来说，近期的研究并没有提示GLP-1相关药物有安全性问题。

GLP-1的作用机制

对胰腺的作用：与其他胰岛素促泌剂通过K-ATP通道释放胰岛素不同，GLP-1可以通过刺激胰岛素前体基因表达而合成胰岛素，这是由于GLP-1与β细胞的GLP-1受体结合，激活了cAMP依赖的PKA信号通路。

肠促胰素的胰腺外作用：

作用于胃肠道，延缓胃排空和肠道蠕动的作用，还可减少餐后血糖波动和减轻体重。

作用于中枢神经系统，发挥抑制食欲、增加饱腹感等作用而达到减少摄食的目的。

作用于心血管系统，降低收缩压、改善心肌缺血和心肌收缩功能。

作用于肝、肾，抑制肝脏葡萄糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功能；增加者的钠排泄、减少H+分泌、降低肾小球高滤过，从而对肾脏可能起到保护作用。

GLP-1受体的分布

GLP-1通过与其广泛存在于器官上的特异性受体相结合，从而发挥相应的作用。目前明确存在GLP-1受体的器官包括胰岛细胞、胃肠、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统等。另外，肝脏、脂肪组织和骨骼肌，甲状腺细胞也可能存在GLP-1受体。

GLP-1受体剂根据降糖作用时间长短分类

目前在中国上市的GLP-1受体激动剂有：短效GLP-1受体激动剂：艾塞那肽和长效人GLP-1类似物：利拉鲁肽。

短效（或餐时）制剂：短效对延时胃排空作用较强，餐后血糖降低明显，艾塞那肽每天注射两次；利司那肽用量每天一次。

长效（或非餐时），长效制剂对延时胃排空作用较弱，但通过刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，对空腹血糖降低明显。长效的制剂有利拉鲁肽，用量为每天一次；艾塞那肽周制剂，每周一次；阿必鲁肽为每天一次；Dulaglutide每周一次。

GLP-1受体激动剂的临床应用和疗效

GLP-1受体激动剂不但具有显著的降糖效果，还同时兼有低血糖发生率低的优点，具有降低体重、收缩压，改善血脂紊乱的作用。

目前国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽和利拉鲁肽，均需皮下注射。包括我国2型糖尿病患者在内的临床试验显示艾塞那肽可以使HbA1c降低0.8%，利拉鲁肽的疗效则是和格列美脲相当。

GLP-1受体激动剂的适应症

艾塞那肽

国内：单用二甲双胍、磺脲类，以及二甲双胍合用磺脲类，血糖仍控制不佳。

国外：还可与噻唑烷二酮类、二甲双胍合用磺脲类、二甲双胍合用噻唑烷二酮类、及基础胰岛素联合使用。

利拉鲁肽

国内：单用二甲双胍或磺脲类药物最大受剂量治疗后血糖仍控制不佳，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。

国外：可单药使用，与二甲双胍合用磺脲类或与二甲双胍合用噻唑烷二酮类联合应用。

GLP-1受体激动剂的不良反应及注意事项

常见不良反应：、、腹泻、消化不良、食欲下降、低血糖等。

罕见不良反应：胰腺炎、皮疹等。

禁忌症：对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者。

GLP-1受体激动剂的注意事项

（1）GLP-1受体激动剂不能替代胰岛素，不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。

（2）严重胃肠道疾病患者、妊娠期和哺乳期妇女以及儿童不推荐使用

（3）艾塞那肽和利拉鲁肽使用中有少数急性胰腺炎病例报道，应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状。如果怀疑发生了胰腺炎，应立即停用。

（4）GLP-1受体激动剂在于磺脲类药物合用时低血糖发生率升高，适当减少磺脲类药物的剂量可降低低血糖风险。

（5）在联合使用GLP-1受体激动剂与磺脲类药物时，应告知患者在驾驶或操作机械时采取必要措施防止发生低血糖。

（6）艾塞那肽有罕见的肾功能改变报告，不推荐艾塞那肽用于终末期肾病或严重肾功能不全的患者。

（7）利拉鲁肽由于经验有限，不推荐利拉鲁肽用于肾脏终末期患者。利拉鲁肽在纽约心脏病学会（NYHA）分级I-II级的充血性心力衰竭的患者中的治疗经验有限，尚无在III-IV级充血性心力衰竭患者中的应用经验。除此之外，利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2）。

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