关于速效胰岛素类似物

作为改变病患者命运的重要发现，胰岛素是糖尿病治疗中不可或缺的药物。不仅1型糖尿病患者依赖于胰岛素，许多2型糖尿病患者随着疾病的进展，最终也需要使用胰岛素。在胰岛素应用于临床的数十年中，基因重组技术的发展使其制剂经历了从动物胰岛素到人胰岛素，再到胰岛素类似物的变化。这一变化过程也正是人们追求生理性降糖的写照，即不断研发能更好地模拟正常人体生理降糖模式的胰岛素，使糖尿病患者最大程度获益。在胰岛素类似物家族中，速效胰岛素类似物是重要的一分子。它的研发思路是在保障安全性的前提下，比人胰岛素更好地模拟餐时胰岛素分泌模式。迄今，速效胰岛素已应用于临床多年，积累了较丰富的疗效和安全性数据。而今年6月发布的4项胰岛素类似物安全性相关回顾性研究引起人们对胰岛素类似物安全性的关注。在此，就让我们以循证医学为依据，共同回顾速效胰岛素类似物的疗效与安全性。正常人体的餐时胰岛素分泌模式分为早相和晚相，即在进食后血糖水平升高的刺激下，胰岛素迅速分泌入血，在餐后约30分钟达峰（称为早相分泌），随后若血糖持续升高，胰岛素在早相分泌峰衰减后仍平缓分泌，直至血糖恢正常时胰岛素分泌也恢复至基础水平，这被称为晚相胰岛素分泌。其中，早相胰岛素分泌在餐后血糖控制中发挥着重要作用，能抑制肝脏葡萄糖产生，减少肝糖输出，抑制餐后血糖过度升高及后期血浆胰岛素的持续升高。理想的外源性胰岛素也应该能够模拟早相分点，从而良好地控制血糖。人胰岛素分子通常易形成六聚体结构，皮下注射后须解聚成二聚体，进一步解离为单体才能透过毛细血管进入循环，发挥降糖作用。由于存在解聚、吸收过程，短效在皮下注射后约30分钟才起效，达峰时间长，作用持续可达7～8小时。而且因个体差异，注射相同剂量人胰岛素后最终进入循环的量也会有明显差异。这样，一方面，为保证降低餐后血糖，人胰岛素需要在餐前30分钟皮下注射，进餐时间提前易导致血糖控制不佳，延后则易引起。另一方面，由于人胰岛素皮下注射后存在解聚和吸收个体差异，最终进入循环的胰岛素量法精确预估，可能造成胰岛素过量或不足。速效胰岛素类似物（如门冬胰岛素、赖脯胰岛素）的研发正是为弥补上述人胰岛素的不足，使外源性胰岛素能更好地满足餐时胰岛素需求，包括餐前注射吸收迅速、稳定，达峰时间短，从而更有效地控制餐后血糖。门冬胰岛素（）是由替代人胰岛素B链28位的而合成的速效胰岛素类似物，其分子结构的变化降低了胰岛素单体间的相互作用力，使之不易形成稳定的六聚体，可在皮下注射后快速解离为单体而迅速发挥作用。其吸收快，10~20分钟起效，达峰时间短，峰值更高，峰浓度持续1~3小时，作用持续时间为3~5小时，明显优于人胰岛素，可更好地模拟人体生理状态下的胰岛素分泌模式（图1）。研究已显示，与人胰岛素相比，门冬胰岛素起效更快，降低血糖的作用更显著，能更好地控制餐后血糖（图2）。而且，由于门冬胰岛素吸收迅速，其使用方便灵活，可餐前、餐时或餐后立即注射，也有利于提高患者依从性，从而使患者进一步获益。此外，门冬胰岛素常与中长效胰岛素合用，同时满足基础和餐时胰岛素需求，如预混胰岛素类似物双时相门冬胰岛素30（含30%门冬胰岛素和70%精蛋白门冬胰岛素）。研究提示，与预混人胰岛素相比，双时相门冬胰岛素30的速效成分注射后达峰更快、峰值更高，中效成分则持续缓慢被吸收，提供有效的基础胰岛素水平。

总之，与人胰岛素相比，经过分子改造获得的速效胰岛素类似物能更好地满足餐时胰岛素需求，良好地控制餐后血糖，且使用更加灵活、方便，使糖尿病患者获益更多。经过对人胰岛素的分子改造，胰岛素类似物的降糖疗效更符合生理特点，但其安全性如何呢？对此，我们可从代谢安全性和分子安全性两方面讨论，前者包括低血糖、等代谢效应，后者则与其分子结构直接相关，包括促有丝分裂、遗传毒性等。低血糖是影响患者血糖达标的主要障碍之一。人胰岛素因作用持续较长，在餐后血糖峰消失后仍发挥作用，故较易引起低血糖。而与人胰岛素相比，门冬胰岛素作用时间短，不会增加低血糖。一项在1型糖尿病患者中进行的双盲、交叉研究显示，与人胰岛素相比，餐前注射门冬胰岛素的患者在两阶段（16周为一阶段）治疗中重度夜间低血糖发生风险降低72%（0.80次/患者-年对2.70次/患者-年，P=0.001），轻度低血糖发生率也显著降低（P<0.05）。

对于胰岛素类似物的分子安全性，目前的研究有限。人们对促有丝分裂作用的主要认识为，胰岛素在人体内主要与胰岛素受体结合，发挥促进葡萄糖摄取等代谢效应，但同时胰岛素也能与胰岛素样生长因子1（IGF-1）受体结合，虽然其亲和力只有IGF-1与IGF-1受体亲和力的1/500，但一旦胰岛素与IGF-1受体结合，会引起下游促有丝分裂作用。科恩（Kohn）等的分析显示，在体外环境下，随着胰岛素与IGF-1受体亲和力的增加，其促细胞增殖能力也增强，二者呈线性相关。目前人们认为，具有好的分子安全性的胰岛素类似物应该具备低IGF-1受体亲和力，可从胰岛素受体迅速解离，且IGF-1受体亲和力与胰岛素受体亲和力相平衡（小于或等于人胰岛素）。人胰岛素是人体天然的胰岛素，具有很好的安全性。与之相比，有分子结构改变的速效胰岛素类似物是否具有促有丝分裂作用呢？2000年库尔茨斯（Kurtzhals）等发表于《糖尿病》（Diabetes）杂志的一项研究分析显示，门冬胰岛素和赖脯胰岛素的IGF-1受体亲和力和促有丝分裂能力与人胰岛素相当，提示其具有与人胰岛素相同的体外安全性。而且，今年6月德国赫姆肯斯（Hemkens）等发表于《糖尿病学》（Diabetologia）杂志的回顾性队列研究也显示，与人胰岛素相比，门冬胰岛素和赖脯胰岛素并未增加肿瘤发生风险。这也提示，目前临床常用的速效胰岛素类似物并未显示有增加肿瘤发生风险的不良反应，具有很好的安全性。作为临床使用多年的速效胰岛素类似物，门冬胰岛素不仅能更好地满足餐时胰岛素需求，有效控制餐后血糖，而且低血糖发生率低，分子安全性良好，为其广泛的人群适用性打下了基础。目前，门冬胰岛素除作为餐时胰岛素用于糖尿病常规治疗外，还可用于胰岛素泵治疗，2岁以上儿童糖尿病及妊娠合并糖尿病治疗，是适应证最广泛的速效胰岛素类似物。总之，速效胰岛素类似物的开发使外源性胰岛素能更好地满足生理性胰岛素需求，更好地控制餐后血糖且有效减少低血糖的发生。而且，现有证据显示，门冬胰岛素的分子安全性也良好，无增加肿瘤风险等顾虑，可广泛应用于儿童、妊娠妇女等特殊人群。这也体现了从人胰岛素到胰岛素类似物，人们在保障安全性前提下追求生理性降糖所作出的努力，使更多的糖尿病患者能从中获益。