糖尿病合高血压的治疗进展

　　一、前言

　　糖尿病和高血压都是最常见而相关的内科疾病。1980～1981年全国14省市30万人调查标化糖尿病患病率为6.74‰。1994～1995年全国25万人口调查糖尿病及糖耐量异常各占2.5%，患者比15年前增加 了3倍以上，45岁以上明显增加，60岁达患病率高峰，超重者患病率是正常体重者的3倍。目前我国糖尿病人已达2 000万以上，其中90%以上为Ⅱ型糖尿病。80%的糖尿病患者死于心、脑、肾等慢性合并症，其冠心病及心肌梗死的患病率是无糖尿病患者的2倍，而其肾病和失明分别为7倍及25倍。我国脑血管意外的发病率明显高于冠心病，居于前列。糖尿病人动脉硬化患病率高，起病年龄小，进展迅速且病情重。而这些合并症的发生除与血糖控制有关外，高血压是一关键的危险因素。1959年全国13省市调查高血压患病率为5.11%，1991年为11.88%，1991年北京郊区农村高血压的患病率为9.6%。

　　Ⅱ型糖尿病患者高血压的患病率为20%～40%，比普通病人高1倍，甚至在糖尿病出现之前多年，高胰岛素血症阶段已有高血压，糖尿病患者患高血压的高峰比正常人提前10年，随糖尿病病情发展血压不断升高，有报道60岁以上的糖尿病患者60%～100%有不同程度的高血压。因高血压死亡的病人10%有糖尿病。两种病的合并存在是加速心、脑、肾血管严重疾病的发生发展的重要原因，因此防治糖尿病的同时不可忽视高血压的控制。

　　世界卫生组织和国际高血压学会将1级(轻度)高血压即血压在140～159/90～99 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)的病人合并糖尿病者定为高心血管病危险组，其后10年内心血管事件危险性为20%～30%，与重度高血压(≥180/110 mm Hg)同等视之，这是根据发生卒中以及心肌梗死的危险性而制定的。老年糖尿病人不少为单纯收缩期高血压(≥140/<90 mm Hg)，亦需引起重视。

　　二、糖尿病合并高血压的原因

　　Ⅱ型糖尿病与肾脏损害有关，而Ⅱ型糖尿病合并的高血压多为原发性，两病均为多基因遗传病，胰岛素抵抗起重要作用。1988年Reaven提出代谢综合征的概念系指一起伴发的高胰岛素血症、糖尿病或糖耐量受损、高血压和脂代谢异常的一组临床现象，又称胰岛素抵抗综合征。由于组织细胞对胰岛素敏感性下降，从而刺激胰腺胰岛素代偿性分泌增加，致高胰岛素血症。许多研究说明高血压与高胰岛素血症有关。例如，高胰岛素血症常在血压升高前早已存在多年;非糖尿病人群的高胰岛素血症者平均收缩压及舒张压均高于非高胰岛素者;糖尿病者的子代有高胰岛素和高血压趋势;口服葡萄糖耐量试验有高胰岛素者，5年内高血压发生率很高;胰岛素抵抗在无论肥胖或消瘦的高血压病人都会存在。

　　胰岛素抵抗时脂蛋白脂酶活性下降，高血脂促使动脉硬化、血压升高。高胰岛素还影响Na+-K+-ATP酶，增加肾小管钠、水重吸收，促使钠储留。降低Ca2+-ATP酶活性，使细胞内Ca2+浓度增加，增加交感神经活动，增加血管对血管紧张素Ⅱ的反应性。胰岛素及胰岛素样生长因子影响内皮细胞中的蛋白激酶C水平而增加血管阻力，使小动脉平滑肌增生，内膜增厚。

　　高血糖也是引起血压增高的原因：(1) 蛋白非酶糖化使糖化终末产物聚集在血浆和组织中，最常见于肾小球基膜及系膜中。(2) 高血糖使肾入球动脉扩张，高灌注损伤内皮和系膜。(3) 激活蛋白激酶C，增加内皮细胞合成内皮素、血管紧张素转换酶(ACE)等缩血管物质。(4) 刺激血管平滑肌增殖，损伤血管内皮细胞，增加Ⅳ型胶原的合成，纤维粘连蛋白增加，促使血管硬化及高血压发生和发展。

　　三、糖尿病病人严格控制高血压的重要意义

　　血压控制的现状极不满意。70%以上的高血压未控制或控制不满意。我国接受治疗的高血压病人不到1/4，而在治疗中的高血压仅约10%控制在160/95 mm Hg以下。有关严格控制血压在延缓和避免高血压和糖尿病所致心脑血管合并症中的作用，已有较多大规模前瞻性随机对照研究报告，对临床有重要的指导作用。

　　1.应用利尿剂和β阻滞剂对47 000名高血压病人进行随机对照研究，平均观察5年，舒张压下降5～6 mm Hg，可减少脑血管意外38%，老年脑血管意外下降34%，中年下降43%，但老年降低的绝对值为年轻人的2倍。致死及非致死冠心病危险下降16%，冠心病危险性老年下降19%，年轻人下降14%。

　　2.老年收缩期高血压研究(SHEP)观察平均年龄70岁的老年人降压治疗的效果。其中Ⅱ型糖尿病583/4 736人占12.3%,568人进入观察,治疗4.5年，糖尿病与非糖尿病的主要心血管事件危险性均减少34%。

　　3.Syst-Eur试验应用尼群地平使血压下降10/5 mm Hg，脑血管意外减少42%。糖尿病亚组更显有益。其中492例糖尿病者(10.5%)所有原因死亡减少55%，心血管病死亡下降76%，心血管事件下降63%。Stone和Syst-CHINA试验是在我国进行的观察。Syst- China是用安慰剂对照,1 253例病人收缩期高血压(>160/<90 mm Hg) 60岁以上老年人用钙通道拮抗剂尼群地平或加服开搏通或(和)双氢克尿噻治疗，脑血管意外危险性明显减少。

　　4.高血压最佳治疗(HOT)由31个国家观察了18 790例病人，平均随访3.8年，研究历时6年，企图寻找血压到底降至何种程度使心血管危险性降至最低，探讨了目标舒张压80、85、90 mm Hg的心血管事件发生率。研究证实，当平均舒张压从105 mm Hg降到82.6 mm Hg心管危险性下降30%，平均收缩压从170 mm Hg降到138.5 mm Hg，心血管危险性降低22%。亚组中1 501名高血压合并糖尿病者血压下降控制到舒张压≤80 mm Hg，心血管事件、心血管病死率的减少更为显著。这一研究支持美国高血压防治指南的标准，即血压控制应维持在<140/90 mm Hg，合并糖尿病者应使血压<130/85 mm Hg即理想或正常范围。这一研究主要用钙离子拮抗剂(非洛地平，波依定)，血压控制不满意时，加用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β阻滞剂、利尿剂。曾认为降压使心血管危险性减少到一定程度后，可能过低的血压又有害。本研究1 501例糖尿病人严格控制血压心血管事件明显减少以及对无心肌梗死43 000人严格控制血压5.6年，脑卒中下降40%，心肌梗死下降10%，均说明降压至正常水平(<130/85 mm Hg)甚至理想水平(<120/80 mm Hg)对心血管没有不利影响。

　　5.糖尿病肾病占终末肾病原因的1/3，超过40%的Ⅰ型和20% Ⅱ型糖尿病患者发展为肾病，糖尿病与高血压合并存在加速肾功能的恶化。高血压程度与肾病程度显著相关，尿蛋白可预测高血压进展，如Ⅱ型糖尿病有高血压者第1次随访38%有蛋白尿，血压正常者仅3%有蛋白尿。抗高血压治疗可使尿白蛋白减少和肾小球滤过率(GFR)下降速度减慢。有研究当血压由160/95 mm Hg降至135/85 mm Hg ,GFR下降速度从1 ml.min-1.月-1降至0.35 ml.min-1.月-1，降压治疗前糖尿病病死率50%～70%，治疗后病死率降至18%。Lewis研究选用开博通治疗Ⅰ型糖尿病对延缓糖尿病肾病的防治作用，研究时间2.7年，30个中心，各组中3/4病人有高血压，与安慰剂对照组比，终末肾病包括透析、移植和病死率下降了50%。开博通还可 延缓疾病的进展，尿白蛋白排泌率下降。由于两组血压下降幅度基本相同,说明开博通有降压之外的肾保护作用。

　　6.最近发表的英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)，在4 054名Ⅱ型糖尿病人中38%患高血压，1 148例高血压者进入本观察,随机分为2组，严格血压控制组用ACEI卡托普利和β阻滞剂阿替洛尔治疗，非严格血压控制组用这两种药，平均随访8.4年，其结果卡托普利和阿替洛尔同样有效，均可达到降压而减少糖尿病相关死亡及相关事件。治疗最终平均血压在观察组为144/82 mm Hg,对照组为154/87 mm Hg，两组均值仅差10/5 mm Hg。严格血压控制组发生与糖尿病相关的任何终点危险性降低24%，微血管病危险性降低37%，明显减少Ⅱ型糖尿病视网膜病变和防止肾病及肾功能衰竭的进展。脑卒中的危险性降低44%。猝死、心肌梗死、脑卒中及周围血管病等大血管病共计减少了34%。与糖尿病相关死亡下降32%。

　　7.开搏通预防计划(CAPPP)对10 985例高血压者观察了开搏通一级预防作用，与利尿剂、β阻滞剂的作用进行对比，平均观察5年，舒张压下降5～6 mm Hg。结果冠心病危险下降14%，脑血管意外减少42%，明显减少其病死率。

　　其中应用开搏通治疗的糖尿病人310例，与对照组相比，开搏通可延缓Ⅰ型糖尿病肾功能恶化，有较少致命心血管事件的趋势(P>0.05)，但糖尿病发生率明显减低。

　　四、 糖尿病合并高血压时的药物治疗

　　严格控制血糖即强化治疗，对预防糖尿病慢性合并症的发生发展具有重要意义。而积极控制高血压使其效果更为明显。各种应用于无糖尿病患者的降压药物均可用于糖尿病病人，但需认真思考其利弊后进行选择。

　　1.利尿剂：噻嗪类利尿剂氯噻嗪用于糖尿病性高血压所达到的效益和风险均与剂量呈依赖关系，不首选。该药损害胰岛β细胞分泌，降低胰岛素敏感性，增加肝糖产生及刺激胰高血糖素分泌，对糖尿病的控制不利。襻利尿剂速尿的这些影响小些，但少用于降压的目的。噻嗪类药物还升高胆固醇、甘油三酯及尿酸，引起钾丢失。在慎重注意这些不利因素的情况下，与其他降压药物配合应用可达到理想降压目的，对防止糖尿病的严重合并症有好处。

　　2.β受体阻滞剂，如心得安、氨酰心安等，对减少糖尿病慢性合并症的危险性同样有效。有支气管哮喘、呼吸道阻塞性疾病禁用。长期应用可降低胰岛素敏感性，增加肝糖输出，对糖代谢产生不利的影响。β受体阻滞剂抑制糖原分解和糖原异生，阻碍儿茶酚胺刺激的肝糖输出和胰升糖素反应，使发生低血糖的病人难以恢复，且掩盖了低血糖时交感神经兴奋的症状：出汗、心悸等。上述作用非选择性β受体阻滞剂心得安更为显著。本药还可使甘油三酯升高，高密度脂蛋白下降。

　　3.钙离子通道阻断剂：其作用是针对血管平滑肌细胞膜Ca2+通道过多开放，Ca2+内流使细胞内Ca2+增加从而血管平滑肌张力增加，周围血管阻力增高而引起高血压的机制。由于其不影响胰岛素的敏感性及血脂水平，因而在糖尿病高血压时常应用。从HOT研究发现22%病人不能耐受，但亚洲人包括我国在内，绝大多数病人对Ca2+通道拮抗剂的耐受很好。UKPDS的研究注意了应用硝苯地平的病人并没有潜在的心脏害处，而是心肌梗死有减少趋势。

　　4.ACEI：ACE抑制血管紧张素Ⅱ，特别是血管壁血管紧张素Ⅱ的产生，以减低周围血管的阻力，达到降压的目的。对异常的肾小球血液动力学有益，其使肾小球出球小动脉扩张，从而改善入球小动脉阻力，降低肾小球毛细血管内压力，阻碍血管紧张素Ⅱ引起的肾小球肥大及肾小球膜基质的聚集，防止和延缓糖尿病肾病的发生和发展，减少蛋白尿。其对肾脏的保护不依赖于降血压作用，但肾功能不全需慎用，一般不与保钾利尿剂同用。因此，糖尿病肾病及糖尿病高血压经常选用。由于引起干咳，临床应用受一定限制，不降低胰岛素的敏感性和引起血脂变化，有主张其可提高胰岛素的敏感性。

　　5.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：其作用效果与ACEI相同，阻断血管紧张素Ⅱ的作用，而不影响缓激肽系统，副作用较少，不引起干咳。

　　6.α肾上腺素能阻断剂：哌唑嗪等除降压外，可能有降血脂作用，易发生体位性低血压，老年人应用需小心。老年人单纯收缩期高血压可选用小剂量Ca2+通道拮抗剂或ACEI，一般慎用α受体阻断剂以免发生体位性低血压，对心脑发生严重影响。总之，轻度高血压初始可选用一种降压药，从小剂量逐渐调整。单纯一种降压药很难使血压较大幅度下降及长期维持在理想水平，经常需2个或以上不同种类药物联合应用。

　　HOT研究达到目标血压的病人70%联合用药，增加疗效且减少副作用，同一种类药物不联合使用。持续昼夜血压控制对靶器官有较好的保护作用，缓释或控释的降压药物减少血压波动,易达到这一目的。动态血压监测可观察24小时血压变化，但需注意其血压低于临床一般测定结果10～15/5～10 mm Hg，大约125/80 mm Hg相当于医院测量的140/90 mm Hg，应用动态血压监测需注意调整目标血压数值。对已明确的各种危险因子进行治疗：包括禁止吸烟和限制钠盐摄入，每日氯化钠摄入应低于6 g。肥胖使冠心病危险性增加，男性体重指数( BMI)为25～29时冠心病危险性增加70%，BMI为29～33时则冠心病危险增加3倍。Ⅱ型糖尿病人不少属超重，减轻体重对血糖控制、提高胰岛素敏感性和改善高血压均有好处，且可改善血脂异常及减轻左心负担，对减少或减慢各种血管合并症的发生发展有好处。