ESMO2019|新抗原疫苗-肺癌靶药耐药新突破
目前，2019欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会正在西班牙巴塞罗那召开。在本次大会上，肿瘤免疫治疗成果展示备受瞩目。其中一项来自中国科研团队的新抗原免疫治疗临床研究，引起了国内外专家学者的广泛关注。这也是该团队首次公开其研究成果。
该研究为个体化新抗原疫苗（PPV）对多线治疗失败后的III/IV期NSCLC I期临床研究，主要研究终点是可行性和安全性，次要研究终点是PPV免疫原性、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。
图1. 新抗原肿瘤疫苗设计、合成及临床治疗流程
安全性良好
该团队的临床研究结果显示，24例患者接受PPV治疗，其中15例患者单纯接受PPV治疗，9例患者接受PPV与EGFR-TKI的联合治疗。除3位患者出现短暂皮疹、疲乏或发烧外，没有出现与治疗相关的严重和致命的不良事件，更没有患者因为不良事件而停止治疗。且 EGFR突变型患者接受 PPV 治疗或 PPV 联合 EGFR-TKI 治疗过程中没有出现爆发性进展及免疫性肺炎（PD-1/PD-L1 单抗治疗存在该类风险）。
表1. PPV治疗相关不良事件
DCR 67%，PPV与EGFR-TKI联用更有效
24名患者接受PPV治疗，其中1名患者完全缓解（CR），6名患者部分缓解（PR），9名患者疾病稳定（SD）, 疾病控制率（DCR）达到67%（16/24），有效率达（ORR）到29％。中位PFS和中位OS分别为6.0个月和8.9个月。
表2. 患者分组、生存期及肿瘤反应信息表
图2. Pt. 17经PPV治疗后的影像学结果
值得一提的是，9例患者EGFR-TKI耐药后在PPV治疗同时继续联合EGFR-TKI，其生存期相较7例PPV治疗前已停服EGFR-TKI的患者明显延长（中位OS: 13.8 vs. 7.6个月，P=0.038）。
图3. 不同组患者生存曲线
除临床数据外，该研究团队还对新抗原疫苗联合EGFR-TKI治疗进行了深入的机制研究，相关研究数据在ESMO 2019会议上以Poster Discussion进行了同步展示：
激活免疫系统，PPV特异性T细胞增多
该研究进一步对PPV治疗前后不同时间点采集的PBMC/组织样品进行了ELISA、ELISPOT、Tetramer染色、免疫组库及单细胞免疫组库等系统性免疫监测，以证明新抗原疫苗具有良好的免疫原性并激活了患者机体的免疫系统杀伤肿瘤：检出多个免疫原性新抗原表位，其中发现2个高共有性的EGFR突变在多名应答患者PBMC中均可引起强烈免疫反应；PPV治疗3个月期间PBMC中新抗原肽特异性CD8+T细胞占比逐步增加；PPV治疗后PBMC和TIL中新抗原肽特异性CD8+TCR克隆的频率增加。
EGFR-TKI联合免疫治疗有望突破耐药瓶颈
EGFR突变型患者相比野生型患者，PD-1/PD-L1单抗药物的疗效相对较差，这让研究者们对免疫治疗与EGFR-TKI的联用望而却步。此次新抗原疫苗联合EGFR-TKI的安全性研究，在此之前没有可以参考的数据，该种尝试可谓大胆创新。且研究结果表明，不良事件发生率和反应级数都控制得很好。
临床研究结果中，接受新抗原疫苗联合EGFR-TKI治疗的患者，与只接受新抗原疫苗单独治疗的患者相比，中位生存期延长了6.2个月，初步说明了联合治疗的优势。结合 EGFR-TKI 作用于肿瘤细胞的机制研究，可以发现 EGFR-TKI 对于调节肿瘤微环境及解除免疫抑制发挥了重要作用。
然而，对于该临床研究，在什么阶段介入免疫治疗最合适，免疫治疗与 EGFR-TKI 如何协同以实现临床获益最大化等未知的领域，还有待更深入地探索。
共有性新抗原表位转化意义重大
新抗原疫苗具有很强的肿瘤特异性，可以诱发肿瘤特异性T细胞介导免疫反应杀伤肿瘤细胞。目前新抗原疫苗主要还是针对不同患者进行的个体化设计，这其实严重限制了新抗原疫苗的临床应用性。而共有新抗原在某些类型癌症的不同患者间共同存在，免疫原性高的共有新抗原则可针对有相同突变基因位点的患者用作治疗性疫苗。
此项研究提到发现了候选的共有性新抗原表位，2个高共有性EGFR突变的新抗原在多名患者中有免疫反应，具有重大的转化意义。
在治疗性疫苗的临床研究里，如何突破「患者难获益」这一瓶颈，尚需业界的共同努力，探索之路仍然很长。
参考资料
[1] X. Du, F. Li, G. Lizee et al. Clinical study of personalized neoantigen peptide vaccination in advanced NSCLC patients. ESMO 2019. 1177PD
[2] F. Li, G. Lizee, P. Hwu et al. The role of EGFR inhibitor (EGFRi) in immune cell infiltration and CD8+ T-cell activation in EGFR mutant lung cancer. ESMO 2019. 5PD
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